Abordagem de triagem virtual para identificar inibidores da neuraminidase do vírus influenza usando acoplamento molecular combinado com função de pontuação baseada em aprendizado de máquina

// Li Zhang 1, 2, * , Hai-Xin Ai 1, 2, 3, * , Shi-Meng Li 1 , Meng-Yuan Qi 1 , Jian Zhao 1 , Qi Zhao 4 e Hong-Sheng Liu 1, 2, 3 1 Escola de Ciências da Vida, Universidade de Liaoning, Shenyang 110036, China 2 Centro de Pesquisa para Simulação Computacional e Processamento de Informação de Biomacromoléculas da Província de Liaoning, Shenyang 110036, China 3 Laboratório de Engenharia para Simulação Molecular e Design de Moléculas de Fármacos de Liaoning, Shenyang 110036, China 4 Escola de Matemática, Universidade de Liaoning, Shenyang 110036, China * Os dois primeiros autores devem ser considerados autores principais Correspondência para: Hong-Sheng Liu, e-mail: liuhongsheng@lnu.edu.cn Palavras-chave: vírus influenza, inibidor de neuraminidase, triagem virtual, aprendizado de máquina, função de pontuação Recebido: 02 de agosto de 2017     Aceito: 28 de agosto de 2017     Publicado: 15 de setembro de 2017 RESUMO Nos últimos anos, uma epidemia do vírus da gripe aviária altamente patogênico H7N9 persistiu na China, com uma alta taxa de mortalidade. Para desenvolver novas terapias anti-influenza, construímos uma função de pontuação baseada em aprendizado de máquina (RF-NA-Score) para a triagem virtual eficaz de compostos líderes que visam a proteína neuraminidase (NA) viral. O RF-NA-Score é mais preciso do que o RF-Score, com um erro quadrático médio de 1,46, coeficiente de correlação de Pearson de 0,707 e coeficiente de correlação de classificação de Spearman de 0,707 em um estudo de validação cruzada de 5 dobras. O desempenho do RF-NA-Score em uma triagem virtual baseada em acoplamento de inibidores de NA foi avaliado com um conjunto de dados contendo 281 inibidores de NA e 322 não inibidores. Comparado com outras estratégias de triagem virtual de acoplamento–reavaliação, a reavaliação com RF-NA-Score melhorou significativamente a eficiência da triagem virtual, e uma estratégia que fez a média das pontuações dadas pelo RF-NA-Score, com base nas conformações de ligação previstas com AutoDock, AutoDock Vina e LeDock, demonstrou ser a melhor estratégia. Esta estratégia foi então aplicada à triagem virtual de inibidores de NA no banco de dados SPECS. Os 100 compostos selecionados foram testados em um ensaio de inibição da NA do H7N9 in vitro, e dois compostos com estruturas inéditas mostraram atividades inibitórias moderadas. Esses resultados indicam que o RF-NA-Score melhora a eficiência da triagem virtual para inibidores de NA e pode ser usado com sucesso para identificar novas estruturas de inibidores de NA. Funções de pontuação específicas para outros alvos de fármacos também poderiam ser estabelecidas com o mesmo método.