O domínio de ligação à metil-CpG 2 facilita a fibrose pulmonar ao orquestrar a diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos

Embora a metilação do DNA tenha sido reconhecida na patogênese da fibrose pulmonar idiopática (FPI), os mecanismos exatos ainda não foram totalmente abordados. Aqui, demonstramos que os pulmões originados de pacientes com FPI e de camundongos após fibrose pulmonar induzida por bleomicina (BLM) são caracterizados por metilação do DNA alterada junto com superexposição em miofibroblastos do domínio de ligação à metil-CpG 2 (MBD2), um leitor responsável por interpretar informações codificadas pelo metiloma do DNA. Especificamente, a depleção de Mbd2 em fibroblastos ou miofibroblastos protegeu camundongos da fibrose pulmonar induzida por BLM associada a uma redução significativa da diferenciação de fibroblastos. Mecanicamente, o fator de crescimento transformador (TGF)-β1 induziu um loop de retroalimentação regulatório positivo entre o receptor de TGF-β I (TβRI), Smad3 e Mbd2, e o regulador de diferenciação eritroidal 1 (Erdr1). O TGF-β1 induziu fibroblastos a sofrer uma hipermetilação global do DNA juntamente com a superexposição de Mbd2 de maneira dependente de TβRI/Smad3, e Mbd2 se ligou seletivamente ao DNA metilado CpG dentro do promotor de Erdr1 para reprimir sua expressão, através da qual aumentou a sinalização TGF-β/Smad para promover a diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos e exacerbar a fibrose pulmonar. Portanto, aumentar a expressão de Erdr1 reverteu notavelmente a fibrose pulmonar estabelecida. Coletivamente, nossos dados apoiam que estratégias destinadas a silenciar Mbd2 ou aumentar Erdr1 podem ser abordagens terapêuticas viáveis para a prevenção e tratamento da fibrose pulmonar em ambientes clínicos.