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As histona desacetilasas (HDACs) são enzimas que atuam nas proteínas histonas para remover o grupo acetila e, assim, regular o estado da cromatina. As HDACs atuam não apenas nas proteínas histonas, mas também em proteínas não histonas que são participantes-chave em processos celulares como o ciclo celular, transdução de sinal, apoptose, entre outros. As HDACs "clássicas" demonstraram ser alvos promissores para o design e desenvolvimento de medicamentos anticâncer. No entanto, a seletividade dos inibidores de HDAC para isoformas de HDAC continua sendo a motivação da pesquisa atual neste campo. Aqui, exploramos as HDACs da Classe I e HDAC6 por meio de alinhamento de sequências e superposição estrutural, extração de canal catálico e identificação de resíduos críticos envolvidos na catálise de HDAC. Com base nas características farmacofóricas gerais dos inibidores de HDAC conhecidos, desenvolvemos uma biblioteca de compostos por meio de scaffold hopping em um fragmento identificado via triagem virtual baseada em estrutura da biblioteca de fragmentos moleculares recuperada do banco de dados Otava. O ensaio de docking molecular revelou que cinco desses compostos apresentaram maior potência e seletividade para as HDACs 1 e 2. Além disso, suas propriedades previstas de absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade (ADMET) foram consistentes com as de compostos semelhantes a fármacos. Com mais investigações experimentais e baseadas em modelagem, acreditamos que essas descobertas podem oferecer inibidores de HDAC adicionais com seletividade aprimorada.
Uba et al. (Sun,) estudaram essa questão.