Otimização de um Copolímero Antioxidante TEMPO para Captura de Espécies Reativas de Oxigênio e Efeitos Anti-inflamatórios In Vivo

O estresse oxidativo está amplamente implicado em doenças inflamatórias crônicas, pois causa danos a proteínas e lipídios, morte celular e estimulação da sinalização inflamatória. A suplementação dos mecanismos antioxidantes inatos com medicamentos, como o composto mimético da superóxido dismutase (SOD) 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (TEMPO), é uma estratégia promissora para reduzir as patologias induzidas pelo estresse oxidativo. O TEMPO é barato de produzir e possui uma forte atividade antioxidante, mas é limitado como medicamento devido à rápida eliminação do corpo. Também é desafiador encapsulá-lo em nanopartículas micelares ou micropartículas poliméricas, pois é uma molécula pequena e solúvel em água que não é carregada de forma eficiente em sistemas de transporte hidrofóbicos. Neste trabalho, perseguimos uma forma polimérica do TEMPO, poli(TEMPO), para aumentar seu peso molecular com o objetivo de melhorar a biodisponibilidade in vivo. A alta densidade de TEMPO na cadeia do poli(TEMPO) limitou a solubilidade em água e a bioatividade do produto, um desafio que foi superado ao ajustar a densidade de TEMPO no polímero por copolimerização com o monômero hidrofílico dimetilacrilamida (DMA). Usando essa estratégia, formamos uma série de copolímeros aleatórios poli(DMA-co-TEMPO). Uma composição ótima de 40% mol TEMPO/60% mol DMA foi identificada para solubilidade em água e captura de O2•– in vitro. Em um modelo de bolsa de ar de inflamação local aguda, o copolímero otimizado superou tanto o fármaco livre quanto uma formulação 100% poli(TEMPO) na captura de O2•–, retenção e redução dos níveis de TNFα. Além disso, o copolímero otimizado reduziu os níveis de ROS após injeção sistêmica em um modelo de inflamação no pad de pé. Esses resultados demonstram o benefício de polimerizar TEMPO para eficácia in vivo e podem levar a uma formulação de polímero antioxidante útil para tratamentos anti-inflamatórios de próxima geração.