Um novo eixo TGFβ1–Hs3st2–tau regula a patologia tau e a integridade sináptica

Introdução As tauopatias são um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas pela acumulação patológica da proteína tau. O hipocampo, uma região do cérebro crucial para aprendizagem e memória, é particularmente suscetível a danos induzidos por tau. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes a essa vulnerabilidade permanecem pouco compreendidos. Aqui, identificamos um novo eixo de sinalização TGFβ1–HS3ST2–tau envolvido na patologia tau e no comprometimento sináptico. Métodos Utilizamos neurônios hipocampais primários de um modelo de camundongo transgênico de tauopatia para investigar a relevância da sinalização TGFβ1 na expressão de Hs3st e na patologia tau. Experimentos de perda de função (LOF) visando o Hs3st2 neural foram conduzidos e as células foram analisadas usando transcriptômica, imunoblotting e imuno-histoquímica. Resultados A sinalização TGFβ1 aumentou a expressão gênica de Hs3st, ligando a neuroinflamação à biossíntese alterada de HS. Mostrou-se que o TGFβ1 regula a hiperfosforilação e oligomerização da tau através da acumulação de heparan sulfato 3-O-sulfatado (3S-HS) produzido por Hs3st2. A perda de função de Hs3st2 reduziu significativamente os níveis de 3S-HS, a patologia tau e as alterações sinápticas nos neurônios hipocampais. Discussão Essas descobertas definem um novo eixo TGFβ1–Hs3st2–tau no hipocampo e destacam o 3S-HS como um modulador chave da patologia tau e da disfunção sináptica. Direcionar essa via pode oferecer novas oportunidades terapêuticas em tauopatias e distúrbios neurodegenerativos relacionados.