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Resumo Apesar do ritmo acelerado de progresso na metodologia de design de proteínas, problemas de fronteira continuam desafiadores, com métodos líderes lutando para projetar ligadores de alta afinidade, estruturar múltiplos motivos funcionais ou estabilizar grandes proteínas multidomínio. Esforços de pesquisa recentes se concentraram em duas áreas: melhorar o raciocínio do modelo ao gerar sítios ativos ou interfaces de ligação, e melhorar a concordância entre o processo de design e o oráculo in silico usado para selecionar designs promissores. Ao abordar o primeiro, o campo mudou para modelos de todos os átomos que capturam as conformações das cadeias laterais em detalhes atômicos, evitando a equivariância do SE(3) eficiente em dados, espelhando a evolução do AlphaFold2 para o AlphaFold3. Ao abordar o segundo, trabalhos recentes focaram em substituir modelos generativos que empregam difusão ou correspondência de fluxo por abordagens de alucinação que otimizam diretamente o oráculo no espaço de sequência; isso melhora as taxas de sucesso, mas reduz a eficiência computacional. Aqui, fechamos e ultrapassamos a lacuna de geração de alucinação revisitando a equivariância SE(3) usando um tratamento de polímero ramificado das estruturas de proteínas. O modelo de difusão resultante, Genie 3, alcança desempenho de ponta no design de ligadores, estruturação de motivos e geração incondicional, enquanto é significativamente mais rápido do que os melhores métodos existentes. Usamos o Genie 3 para projetar um ligador nanomolar da Glicoproteína G do Nipah, um tetramero com mínima caracterização estrutural ou biofísica, como parte da Competição Adaptyv Bio Nipah, alcançando uma taxa de sucesso de 12,5%. Juntas, nossas descobertas apresentam uma nova fronteira na capacidade de design de proteínas e uma reexaminação do papel da equivariância SE(3) na modelagem molecular.
Lin et al. (Terça,) estudaram essa questão.