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A plasticidade fenotípica de células musculares lisas vasculares maduras (CMLVM) facilita a angiogênese e a cicatrização de feridas, mas a dediferenciação das CMLVM também contribui para patologias vasculares como a hiperplasia intimal. A insulina/fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) é única entre os fatores de crescimento ao promover a diferenciação das CMLVM através da ativação preferencial da fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K) e Akt. Nós relatamos anteriormente que a rapamicina promove a diferenciação das CMLVM inibindo o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) S6K1. Aqui, mostramos que a rapamicina ativa Akt e induz a expressão de proteínas contráteis em CMLVM humanas de maneira dependente do fator de crescimento semelhante à insulina I, aliviando a regulação negativa dependente de S6K1 do substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1). Em músculo esquelético e adipócitos, a rapamicina alivia a fosforilação inibitória dependente de mTOR/S6K1 do IRS-1, prevenindo assim a degradação do IRS-1 e aumentando a ativação da PI3K. Relatamos que esse mecanismo é funcional em CMLVMs e crucial para a diferenciação induzida por rapamicina. A rapamicina inibe a fosforilação de serina do IRS-1 dependente de S6K1, aumenta os níveis da proteína IRS-1 e promove a associação do IRS-1 fosforilado em tirosina com a PI3K. Uma mutante S6K1 resistente à rapamicina impede a ativação de Akt induzida por rapamicina e a diferenciação das CMLVM. Notavelmente, encontramos que a rapamicina ativa seletivamente apenas a isoforma Akt2 e que a Akt2, mas não a Akt1, é suficiente para induzir a expressão da proteína contrátil. A Akt2 é necessária para a diferenciação das CMLVM induzida por rapamicina, enquanto a Akt1 parece se opor à expressão da proteína contrátil. O efeito anti-restenótico da rapamicina em pacientes pode ser atribuível a esse padrão único de regulação do efetor da PI3K, onde sinais anti-diferenciação do S6K1 são inibidos, mas a atividade pro-diferenciação da Akt2 é promovida através de um mecanismo de sinalização de feedback do IRS-1.
Martin et al. (Ter,) estudaram essa questão.