Separando as contribuições do hospedeiro e do microbioma para a farmacocinética e toxicidade dos medicamentos

A microbiota intestinal está implicada no metabolismo de muitos medicamentos, com consequências para a variação interpessoal na eficácia e toxicidade dos fármacos. No entanto, quantificar as contribuições microbianas ao metabolismo de medicamentos é desafiador, particularmente em casos onde o hospedeiro e o microbioma realizam a mesma transformação metabólica. Combinamos a genética de comensais intestinais com gnotobióticos para medir o metabolismo do fármaco brivudina em tecidos de camundongos que variam em uma única enzima codificada pelo microbioma. Informados por essas medições, construímos um modelo farmacocinético que prevê quantitativamente as contribuições do microbioma à exposição sistêmica ao fármaco e ao metabolito, em função da biodisponibilidade, da atividade do hospedeiro e dos micro-organismos no metabolismo de fármacos, da absorção de fármacos e metabolitos, e da cinética de trânsito intestinal. Estudos com clonazepam ilustram como essa abordagem deslinda as contribuições do microbioma ao metabolismo de medicamentos sujeitos a múltiplas rotas e transformações metabólicas.