Radicais Livres na Comunicação entre Autofagia e Apoptose

Significância: O estresse oxidativo (espécies reativas de oxigênio ROS) e nitrosativo (espécies reativas de nitrogênio RNS) afeta muitos processos fisiológicos, incluindo sobrevivência e morte. Embora altos níveis de ROS/RNS causem principalmente morte celular, baixos níveis de radicais livres modulam diretamente as atividades de fatores de transcrição, fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB), p53 e fator nuclear (derivado de eritrócitos) 2-like (Nrf2), e regulam várias cascatas de quinases que participam da regulação da comunicação entre autofagia e apoptose. Avanços Recentes: Baixos níveis de ROS modificam as proteínas Atg4 e high mobility group box 1 (HMGB1), ativam a quinase ativada por AMP (AMPK) e as vias da quinase reguladora de sinais de apoptose/c-Jun N-terminal kinase (JNK), ou transativam várias proteínas que poderiam aumentar a autofagia, levando a reduções na apoptose. A transativação de genes antioxidantes bloqueia a apoptose e serve como um ciclo de retroalimentação para reduzir a autofagia. Radicais livres também poderiam ativar a proteína quinase B (PKB, ou Akt), prevenindo tanto a autofagia quanto a apoptose. A estimulação da formação de óxido nítrico causa S-nitrosilação de várias quinases, incluindo JNK1 e IκB quinase β, que bloqueia a autofagia e poderia promover a apoptose. No entanto, a S-nitrosilação de algumas proteínas proapoptóticas poderia bloquear a apoptose. Questões Críticas: O retículo endoplasmático e as mitocôndrias são as principais fontes de radicais livres, que desempenham um papel essencial na regulação da apoptose e autofagia. A oxidação da cardiolipina promove a liberação de citocromo c e a apoptose, que potencialmente poderia ser inibida pela eliminação autofágica das mitocôndrias danificadas. A eliminação de mitocôndrias danificadas reduz a acumulação de ROS, criando um ciclo de retroalimentação que causa a inibição da autofagia. Baixos níveis de RNS poderiam inibir a fissão de mitocôndrias, o que bloquearia sua degradação por autofagia e pouparia as células da apoptose. Direções Futuras: Compreender os mecanismos que regulam a comunicação entre os destinos celulares é essencial para a descoberta de ferramentas terapêuticas na luta árdua contra vários distúrbios, incluindo neurodegeneração e câncer. Antioxid. Redox Signal. 21, 86–102.