Cálculos de Energia Livre de Ligação Relativa para Ligantes com Diversos Estruturas com o Método de Transferência Alquímica

Apresentamos uma extensão do método de transferência alquímica (ATM) para a estimativa de energias livres de ligação relativa de complexos moleculares aplicáveis a transformações alquímicas convencionais, assim como transformações de salto de estrutura. Denominado ATM-RBFE, o método é implementado no pacote de simulação molecular OpenMM, que é gratuito e de código aberto, e visa fornecer uma rota mais simples e geralmente aplicável ao cálculo de energias livres de ligação relativa do que as atualmente disponíveis. O ATM-RBFE é baseado em uma teoria de mecânica estatística sólida e em um novo esquema de perturbação de coordenadas projetado para trocar as posições de um par de ligantes, de modo que um seja transferido do solvente em massa para o sítio de ligação do receptor enquanto o outro se move simultaneamente na direção oposta. O cálculo é realizado diretamente em uma única caixa de solvente com um sistema preparado com ferramentas de configuração convencionais, sem divisão de transformações eletrostáticas e não eletrostáticas e sem potenciais de núcleo macio par a par. O ATM-RBFE é validado aqui contra as energias livres de ligação absolutas do conjunto de referência do anfitrião-convidado GDCC SAMPL8 e contra conjuntos de referência de proteína-ligante que incluem complexos do receptor de estrogênio ERα e aqueles da metiltransferase EZH2. Em cada caso, o método gera estimativas auto-consistentes e convergidas de energia livre de ligação relativa, em concordância com as energias livres de ligação absolutas e os valores da literatura de referência, assim como medições experimentais.