Um estudo de fase 1 e farmacodinâmico do depsipeptídeo (FK228) na leucemia linfocítica crônica e leucemia mieloide aguda

Estudos pré-clínicos com o inibidor de histona desacetilase (HDAC) depsipeptídeo (FK228) na leucemia linfocítica crônica (LLC) e leucemia mieloide aguda (LMA) demonstraram que ele induz efetivamente a apoptose em concentrações nas quais a inibição de HDAC ocorre. Iniciamos um estudo da dose farmacológica efetiva mínima do depsipeptídeo, visando uma dose in vivo na qual a acetilação das proteínas histonas H3 e H4 aumentou em 100% ou mais in vitro. Dez pacientes com LLC e 10 pacientes com LMA foram tratados com 13 mg/m² de depsipeptídeo intravenoso nos dias 1, 8 e 15 da terapia. Nenhuma toxicidade que ameaça a vida ou toxicidades cardíacas foram notadas, embora a maioria dos pacientes tenha experimentado fadiga progressiva, náuseas e outros sintomas constitucionais que impediram a repetição da dosagem. Vários pacientes apresentaram evidências de atividade antitumoral após o tratamento, mas nenhuma resposta parcial ou completa foi observada pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer. A inibição de HDAC e os aumentos da acetilação de histona de pelo menos 100% foram notados, bem como aumentos na acetilação do promotor H4 de p21, proteína p21 e expressão do antígeno 1D10. Concluímos que o depsipeptídeo inibe efetivamente a HDAC in vivo em pacientes com LLC e LMA, mas seu uso no atual cronograma de administração é limitado por sintomas constitucionais progressivos. Estudos futuros com depsipeptídeo devem examinar cronogramas alternativos de administração.