Linfopenia induzida por quimioterapia mais grave potencializa respostas imunes específicas ao tumor que eliminam células tumorais que expressam EGFRvIII em pacientes com glioblastoma

A variante III do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRvIII) é uma mutação específica do tumor amplamente expressa no glioblastoma multiforme (GBM) e em outras neoplasias, mas ausente nos tecidos normais. A imunoterapia direcionada ao EGFRvIII pode eliminar células neoplásicas de maneira mais precisa, mas pode ser inibida pela quimioterapia mielossupressora concomitante, como o temozolomide (TMZ), que proporciona um benefício de sobrevida no GBM. Um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, foi realizado para avaliar a imunogenicidade de uma vacina peptídica experimental direcionada ao EGFRvIII em pacientes com GBM submetidos a tratamento com ciclos seriados de TMZ em dose padrão (STD) (200 mg/m2 por 5 dias) ou em dose intensificada (DI) (100 mg/m2 por 21 dias). Todos os pacientes que receberam TMZ STD exibiram pelo menos uma linfopenia grau 2 transitória, enquanto aqueles que receberam TMZ DI apresentaram uma linfopenia grau 3 sustentada (<500 células/μL). As contagens de células T CD3+ (P = 0,005) e B (P = 0,004) foram reduzidas significativamente apenas no grupo DI. Pacientes no grupo DI tiveram um aumento na proporção de células T regulatórias imunossupressivas (TReg; P = 0,008). Respostas imunes específicas ao EGFRvIII se desenvolveram em todos os pacientes tratados com qualquer regime, mas o regime de TMZ DI produziu respostas humurais (P = 0,037) e de hipersensibilidade do tipo retardado (P = 0,036) de maior magnitude. Células tumorais que expressam EGFRvIII também foram erradicadas em quase todos os pacientes (91,6%; CI95: 64,0%–99,8%; P < 0,0001). A mediana de sobrevida livre de progressão (15,2 meses; CI95: 11,0–18,5 meses; razão de risco HR = 0,35; P = 0,024) e a sobrevida global (23,6 meses; CI95: 18,5–33,1 meses; HR = 0,23; P = 0,019) superaram aquelas de controles históricos pareados por critérios de entrada e ajustados para fatores prognósticos conhecidos. A vacinação direcionada ao EGFRvIII induz respostas imunes no paciente, apesar da linfopenia induzida pelo TMZ terapêutico, e elimina células tumorais que expressam EGFRvIII sem autoimunidade.