Supressão da Proliferação de Hepatócitos pelo Fator Nuclear Hepatocitário 4α em Camundongos Adultos

O fator nuclear hepatocitário 4α (HNF4α) regula genes envolvidos na síntese de lipídios e ácidos biliares, gluconeogênese, metabolismo de aminoácidos e coagulação sanguínea. Além de seu papel metabólico, o HNF4α é crítico para a diferenciação de hepatócitos, e a perda de HNF4α está associada ao carcinoma hepatocelular. O modelo de camundongo knockout específico para hepatócitos do Hnf4a desenvolve hepatomegalia severa e esteatose, resultando em morte prematura, limitando assim estudos sobre o papel deste fator de transcrição no animal adulto. Além disso, a compensação genética pode complicar a análise do fenótipo desses camundongos. Para superar essas questões, um modelo de camundongo knockout agudo de Hnf4a foi gerado por meio do uso do ErT2cre induzível por tamoxifeno acoplado ao promotor do gene da albumina sérica. A análise de expressão por microarray revelou regulação positiva de genes associados à proliferação e controle do ciclo celular apenas no camundongo Hnf4α-nulo específico para o fígado agudo. A coloração por BrdU e ki67 confirmou a extensa proliferação de hepatócitos neste modelo. A proliferação estava associada à indução do hepatomitógeno Bmp7, bem como à redução da atividade apoptótica basal. O gene efetor de apoptose p53/p63, Perp, foi identificado como um gene-alvo direto do HNF4α. Esses dados sugerem que o HNF4α mantém a diferenciação dos hepatócitos no fígado saudável do adulto, e sua perda pode contribuir diretamente para o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular, indicando assim este fator como um possível gene supressor de tumor hepático.