A Supressão Dependente de mTOR da Fosfatase Proteica 2A é Crítica para os Sinais de Sobrevivência da Fosfolipase D em Células de Câncer de Mama Humano

Um aspecto crítico da progressão tumoral é a geração de sinais de sobrevivência que superam os programas apoptóticos default. Estudos recentes revelaram que a atividade elevada da fosfolipase D gera sinais de sobrevivência no câncer de mama e talvez em outros cânceres humanos. Relatamos aqui que a atividade elevada da fosfolipase D na linha celular de câncer de mama humano MDA-MB-231 suprime a atividade da proteína supressora de tumor putativa fosfatase proteica 2A de uma maneira dependente do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Aumento da atividade da fosfolipase D em células MCF7 também suprimia a atividade da fosfatase proteica 2A. A atividade elevada da fosfolipase D suprimia a associação da fosfatase proteica 2A tanto com a subunidade ribossomal S6-quinase quanto com a proteína de ligação do fator de iniciação eucariótico 4E-1. A supressão da fosfatase proteica 2A pelo antígeno t pequeno do SV40 foi relatada como crítica para a transformação de células humanas com genes da região inicial do SV40. Consistente com um papel crítico da fosfatase proteica 2A nos sinais de sobrevivência da fosfolipase D, tanto o antígeno t pequeno do SV40 quanto a supressão farmacológica da fosfatase proteica 2A restauraram os sinais de sobrevivência perdidos pela supressão da fosfolipase D ou de mTOR. O bloqueio dos sinais da fosfolipase D também levou à redução da fosforilação da proteína pró-apoptótica BAD no local de desfosforilação da fosfatase proteica 2A em Ser-112. A capacidade da fosfolipase D de suprimir a fosfatase proteica 2A identifica um alvo crítico de um caminho de sobrevivência emergente de fosfolipase D/mTOR na transformação de células humanas.