Bmi-1 colabora com c-Myc na tumorigênese ao inibir a apoptose induzida por c-Myc via INK4a/ARF

Os oncogenes bmi-1 e myc colaboram fortemente na linfomagênese murina, mas a base dessa colaboração não era compreendida. Recentemente, identificamos o locus supressor de tumor ink4a-ARF como um alvo crítico a jusante do repressore transcricional do grupo Polycomb Bmi-1. Outros mostraram que parte da habilidade do Myc de induzir apoptose depende da indução de p19arf. Aqui, demonstramos que a regulação negativa de ink4a-ARF pelo Bmi-1 fundamenta sua capacidade de cooperar com Myc na tumorigênese. A heterozigosidade para bmi-1 inibe a linfomagênese em camundongos Emu-myc ao aumentar a apoptose induzida por c-Myc. Observamos um aumento da apoptose em órgãos linfoides bmi-1(-/-), que pode ser resgatada pela deleção de ink4a-ARF ou superexpressão de bcl2. Além disso, Bmi-1 colabora com Myc na ampliação da proliferação e transformação de fibroblastos embrionários primários (MEFs) de maneira dependente de ink4a-ARF, proibindo a indução mediada por Myc de p19arf e apoptose. Observamos uma forte colaboração entre o transgene Emu-myc e a heterozigosidade para ink4a-ARF, que é acompanhada pela perda do alelo wild-type de ink4a-ARF e formação de linfomas de células B altamente agressivos. Juntos, esses resultados reforçam o papel crítico do Bmi-1 como um regulador dependente de dose de ink4a-ARF, que por sua vez atua para prevenir a tumorigênese na ativação de oncogenes como c-myc.