Avaliação do ctDNA no LCR para Melhorar a Precisão Diagnóstica e o Monitoramento Terapêutico na Metástase Leptomeníngea do Câncer de Mama

OBJETIVO: A citologia do líquido cerebrospinal (LCR) é o teste diagnóstico padrão-ouro para metástase leptomeníngea do câncer de mama (BCLM), mas apresenta sensibilidade prejudicada, frequentemente necessitando de punção lombar repetida para confirmar ou refutar o diagnóstico. Além disso, não existe uma ferramenta de resposta quantitativa para avaliar a resposta ou progressão durante o tratamento do BCLM. DESENHO EXPERIMENTAL: Enfrentando o desafio de trabalhar com amostras de pequeno volume e a falta de mutações recorrentes comuns nos cânceres de mama, o DNA livre de células foi extraído do LCR e do plasma de pacientes em investigação para BCLM (n = 30). A fração de ctDNA foi avaliada por sequenciamento de genoma inteiro de ultra-baixa passagem (ulpWGS), que não requer sequenciamento tumoral prévio. RESULTADOS: Neste estudo de prova de conceito, o ctDNA foi detectado (fração ≥ 0,10) no LCR de todos os 24 pacientes com BCLM+ (mediana da fração de ctDNA, 0,57), independentemente da citologia negativa ou imagem de ressonância magnética limítrofe, enquanto o ctDNA no LCR não foi detectado nos seis pacientes com BCLM- (mediana da fração de ctDNA 0,03, P < 0,0001). O ctDNA no plasma foi detectado apenas em pacientes com progressão de doença extracraniana ou que haviam recebido anteriormente radioterapia de todo o cérebro. A fração de ctDNA foi altamente concordante com a fração de alelos mutantes medida por ensaios ddPCR específicos para mutação tumoral (r = 0,852; P < 0,0001). Durante o tratamento intratecal, o monitoramento serial (n = 12 pacientes) mostrou que a supressão da fração de ctDNA no LCR estava associada a uma maior sobrevida em BCLM (P = 0,034), e o aumento da fração de ctDNA foi detectável até 12 semanas antes da progressão clínica. CONCLUSÕES: Medir a fração de ctDNA por ulpWGS é um marcador quantitativo que demonstra potencial para diagnóstico oportuno e preciso do BCLM e monitoramento da resposta à terapia, com o objetivo final de melhorar o manejo deste grupo de pacientes com pior prognóstico.