Os fármacos imunomoduladores lenalidomida e pomalidomida aumentam a potência do AMG 701 em modelos pré-clínicos de mieloma múltiplo

Aqui investigamos a nova função de imunomodulação e anticélulas T anti-mieloma múltiplo (MM) ativadas pela molécula bispecífica de engajamento de células T AMG 701, e examinamos ainda o impacto do AMG 701 em combinação com fármacos imunomoduladores (IMiDs; lenalidomida e pomalidomida). O AMG 701 induziu de forma potente a citotoxicidade celular dependente de células T (TDCC) contra células de MM que expressam antígeno de maturação de células B, incluindo células autólogas de pacientes com MM recidivante e refratário (RRMM) (concentração efetiva metade máxima, <46,6 pM). Além de induzir proliferação de células T e atividade citolítica, o AMG 701 também promoveu a diferenciação das células T do paciente para fenótipos de memória central, memória efetora e memória semelhante a células-tronco (scm), mais em subconjuntos de T CD8 em comparação com CD4, resultando em aumentos nas razões CD8/CD4 em co-culturas ex vivo de 7 dias. IMiDs e AMG 701 induziram sinergicamente TDCC contra linhagens de células de MM e células autólogas de pacientes RRMM, mesmo na presença de células estromais da medula óssea imunossupressoras ou osteoclastos. Os IMiDs ainda regularam para cima a diferenciação de células T de pacientes induzidas pelo AMG 701 em direção a fenótipos de memória, associada ao aumento das razões CD8/CD4, aumento de Tscm e diminuição de células T positivas para interleucina 10 e células T regulatórias (CD25highFOXP3high), que podem downregular células efetoras T. Importante, a combinação do AMG 701 com lenalidomida induziu inibição sustentada do crescimento de células de MM em camundongos SCID reconstituídos com células T humanas; o regrowth do tumor foi eventualmente observado em coortes tratadas com qualquer agente isoladamente (P < .001). Esses resultados apoiam fortemente os estudos clínicos do AMG 701 como monoterapia em pacientes com RRMM (NCT03287908) e a combinação com IMiDs para melhorar os resultados dos pacientes com MM.