Sobre a Definição da Primeira Dose em Humanos: Quantificação da Ligação de Medicamentos Bioterapêuticos a Alvos através de Modelos Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos

Embora as três (talvez quatro) fases do desenvolvimento clínico de medicamentos sejam bem conhecidas, é relativamente subestimado que existam fases similares no desenvolvimento pré-clínico. Estas consistem em 'Fase I', a farmacologia inicial, normalmente impulsionada pela Descoberta em Pesquisa; 'Fase II', busca de faixa de dose fora das boas práticas de laboratório (GLP), seguida pela 'Fase III' GLP de toxicologia pivotal. Juntamente com uma série de experimentos in vitro comparando espécies, estas etapas devem permitir uma avaliação integrada de segurança antes da entrada em humanos, documentando aos investigadores e autoridades evidências de que o novo farmacêutico provavelmente não causará danos. Após as lições aprendidas com o TeGenero TGN1412 e as atualizações subsequentes às diretrizes regulatórias, existem aspectos peculiares aos bioterapêuticos, especialmente aqueles que visam sistemas corporais chave, onde cálculos poderiam ser feitos para doses em estudos humanos utilizando modelos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Dois desses exemplos são exemplificados neste artigo. No primeiro, a disposição de medicamento mediada por alvos, onde a ligação do medicamento a um alvo celular afeta quantitativamente a farmacocinética, permite que a ocupação seja estimada sem o recurso a ensaios independentes. No segundo, a dosagem de alvo solúvel capturado, como complexos de medicamento-alvo, permite a estimativa da concentração do ligante livre, garantindo que, em estudos clínicos iniciais, os alvos solúveis não sejam excessivamente suprimidos. Para apoiar esta metodologia, foi demonstrado utilizando omalizumabe, dados de IgE livre e total que tais análises preveem a supressão do ligante livre não ligado com razoável precisão. No geral, o objetivo do processo é fornecer uma justificativa, através da consideração da ligação medicamento-alvo, de doses de início seguras e terapeuticamente relevantes para estudos em humanos.