Efeitos diferenciais do bloqueio do receptor de IL-12 com homodímero de IL-12 p40 na indução de células produtivas de IFN-γ CD4+ e CD8+

O papel da IL-12 na regulação do equilíbrio Th1/Th2 é atribuído em parte à capacidade desta citocina de induzir a produção de IFNgamma por células NK e Th1, que por sua vez promove o desenvolvimento de Th1 e inibe o desenvolvimento de Th2. No presente estudo, a necessidade de IL-12 no desenvolvimento de Th1 reativas a aloantígenos foi avaliada pela adição de Abs anti-IL-12 neutralizantes ou do antagonista do receptor de IL-12 homodímero p40 ao MLC primário. As populações celulares resultantes foram avaliadas quanto ao desenvolvimento de Th1 medindo a produção de IFN-gamma após restauração com aloantígenos. Enquanto a adição de Abs anti-IL-12 ao MLC primário não influenciou a produção subsequente de citocinas, a adição do homodímero p40 aumentou marcadamente, em vez de diminuir, o desenvolvimento de Th1. Para determinar qual população de células T produziu níveis aumentados de IFN-gamma em resposta ao homodímero p40, as células T CD4+ ou CD8+ foram depletadas do MLC. Enquanto o homodímero p40 foi inibitório ao desenvolvimento de Th1 CD4+ selecionado, ele aumentou a produção de IFN-gamma pelas células T CD8+. Para testar a relevância in vivo dessas descobertas, recipientes de aloenxertos cardíacos heterotópicos em camundongos foram tratados com homodímero p40, mAb anti-CD8, ou com ambos, homodímero p40 e mAb anti-CD8. O tratamento de recipientes de aloenxertos com homodímero p40 não teve efeito na sensibilização in vivo de células produtoras de IFN-gamma e resultou em rejeição acelerada do aloenxerto em relação a recipientes não modificados. No entanto, o homodímero p40 prolongou marcadamente a sobrevivência do aloenxerto em camundongos depletados de células T CD8+. Portanto, o homodímero p40 estimula o desenvolvimento de Th1 CD8+ in vitro, mas inibe a função de células T CD4+ tanto in vitro quanto in vivo.