Potencial Terapêutico de Alvo na Fosfatase Oncogênica SHP2

A fosfatase tirosina com domínio de homologia Src 2 (SHP2) é uma fosfatase oncogênica associada a vários tipos de leucemia e tumores sólidos. Assim, há um interesse substancial no desenvolvimento de inibidores de SHP2 como potenciais agentes anticâncer e antileucemia. Usando uma abordagem baseada em fragmentos e guiada por estrutura, identificamos um novo inibidor de SHP2 à base de ácido hidróxiindo-carboxílico 11a-1, com um valor de IC50 de 200 nM e mais de 5 vezes de seletividade em relação a 20 PTPs mamíferos. Estudos estruturais e de modelagem revelam que o ácido hidróxiindo-carboxílico ancla o inibidor ao sítio ativo de SHP2, enquanto interações do ligante oxalamida e da cauda feniltiopheno com resíduos na alça β5-β6 contribuem para a potência de ligação e seletividade de 11a-1. Evidências sugerem que 11a-1 atenua especificamente a sinalização dependente de SHP2 dentro da célula. Além disso, 11a-1 bloqueia a ativação mediada por fator de crescimento Erk1/2 e Akt e exibe excelente atividade antiproliferativa em linhagens celulares de câncer de pulmão e mama, bem como leucemia.