Princípios moleculares subjacentes a cânceres agressivos

Tumores agressivos apresentam desafios extremos à resistência a medicamentos. Tratamentos anti-câncer geralmente são malsucedidos, e tecnologias de célula única para reverter os mecanismos de resistência a medicamentos ainda são infrutíferas. O Instituto Nacional do Câncer define cânceres agressivos em nível tecidual, descrevendo-os como aqueles que se espalham rapidamente, apesar de tratamento severo. Em nível molecular e fundamental, a disciplina da biofísica quantitativa define cânceres agressivos como abrigando um grande número de proteínas de sinalização cruciais (superexpressas ou mutadas) nas principais vias de proliferação, ocupando suas conformações ativas, preparadas para seus papéis na transdução de sinal. Esta revisão abrangente explora cânceres altamente agressivos nos níveis fundamental e de sinalização celular, focando nas diferenças entre cânceres altamente agressivos e aqueles mais tratáveis. Ela mostra tumores agressivos como abrigando proteínas oncológicas maciças e prontas para catálise que promovem câncer, especialmente através de certos cenários de superexpressão, como candidatos a tumores agressivos predispostos. Nossos exemplos narram forte ativação de ERK1/2 e outras proteínas oncológicas, através de cromatina em mau funcionamento e sinalização entrelaçada, e como ativam múltiplas vias de proliferação. Eles demonstram o aumento da heterogeneidade do câncer, plasticidade e resistência a medicamentos. Nossa revisão formula os princípios subjacentes à agressividade do câncer em nível molecular, discute cenários e descreve esquemas de tratamento (farmacos únicos e combinações de medicamentos) para PDAC, NSCLC, CRC, HCC, câncer de mama e próstata, glioblastoma, neuroblastoma e leucemia como exemplos. Todos mostram cenários de superexpressão de fatores de transcrição principais, fatores de transcrição com fusões gênicas, alterações no número de cópias, desregulação dos códigos epigenéticos e transições de epitelial a mesenquimal em tumores agressivos, bem como altas cargas mutacionais de reguladores de sinalização vitais a montante, como EGFR, c-MET e K-Ras, que se adequam a esses princípios.