Um Modelo Dinâmico para Ativar e Silenciar o Ponto de Verificação Mitótico

O ponto de verificação da montagem do fuso (SAC) é um mecanismo conservado evolutivamente, exclusivamente sensível aos estados dos cinetocoros ligados a microtúbulos. Durante a metafase, o complexo promotor da anáfase/ciclosoma (APC/C) é inibido pelo SAC, mas rapidamente se transforma na sua forma ativa após a ligação adequada do fuso final. Acreditava-se que a atividade do APC/C era uma resposta tudo ou nada, mas descobertas recentes demonstraram que ela muda de forma constante. Neste estudo, desenvolvemos um modelo matemático detalhado que considera todos os 92 cinetocoros humanos e todas as principais proteínas envolvidas na ativação e silenciamento do SAC. Realizamos simulações determinísticas e estocásticas espaciais e descobrimos que certas propriedades espaciais não desempenham papéis significativos. Além disso, mostramos que nosso modelo é consistente com experimentos de mutação in vitro de proteínas cruciais, bem como com o comportamento de switch reostato sugerido recentemente, medido pela concentração de Securina ou Ciclinas B. Considerar um ciclo de feedback autocatalítico leva a um interruptor todo ou nada nos componentes centrais subjacentes, enquanto o sinal de saída do SAC ainda se comporta como um interruptor reostato. Os resultados deste estudo apoiam a hipótese de que o sinal do SAC varia com o aumento do número de cinetocoros ligados, embora ainda possa conter interruptores em alguns de seus componentes.