O etanol estimula a atividade angiogênica de células endoteliais por meio de uma via dependente de Notch e angiopoyetina-1

OBJETIVOS: Nossos objetivos foram determinar o efeito do álcool (EtOH) na atividade angiogênica endotelial e delinear os mecanismos de sinalização celular envolvidos. MÉTODOS E RESULTADOS: O tratamento de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) com EtOH (1-100 mM, 24 h) aumentou de forma dependente da dose a formação de redes sobre Matrigel (um índice de angiogênese) com uma resposta máxima (aumento de 2,5 a 3 vezes) em 25 mM. O etanol também estimulou a proliferação (por contagem celular e expressão de antígeno nuclear celular proliferativo) e migração (por ensaio de ferida por arranhão) de HUVECs. Em culturas paralelas, o EtOH estimulou a expressão de mRNA e proteína do receptor Notch (1 e 4) e dos genes-alvo do Notch (hrt-1, -2 e -3) e aumentou a atividade do promotor CBF-1/RBP-Jk. O EtOH também estimulou, nos níveis de mRNA e proteína, a expressão de angiopoyetina-1 (Ang1) e seu receptor Tie2 nessas células. A redução de Notch 1 ou 4 por siRNA ou a inibição da expressão gênica mediada por Notch, regulada por CBF-1/RBP-Jk, pela proteína codificada pelo vírus Epstein-Barr RPMS-1 inibiu tanto a expressão de Ang1/Tie2 induzida pelo etanol em HUVECs quanto sua formação de rede sobre Matrigel. Além disso, a redução de Ang1 ou Tie2 por siRNA inibiu a formação de rede endotelial induzida por etanol. CONCLUSÃO: Esses dados demonstram que o etanol, em níveis consistentes com o consumo moderado, aumenta a atividade angiogênica endotelial in vitro, estimulando uma nova via dependente de Notch/CBF-1/RBP-JK-Ang1/Tie2. Essas ações do etanol podem ser relevantes para os efeitos cardiovasculares do consumo de álcool postulados por estudos epidemiológicos.