Perda associada à idade do aumento mediado por Sirt1 na secreção de insulina estimulada por glicose em camundongos com superexpressão específica de Sirt1 nas células beta (BESTO)

A família Sir2 (regulador de informação silenciosa 2) de desacetilases dependentes de NAD regula o envelhecimento e a longevidade em uma ampla variedade de organismos, incluindo leveduras, vermes e moscas. Em mamíferos, o ortólogo do Sir2, Sirt1, promove a mobilização de gordura, a oxidação de ácidos graxos, a produção de glicose e a secreção de insulina em resposta à disponibilidade de nutrientes. Anteriormente, relatamos que uma dosagem aumentada de Sirt1 em células beta pancreáticas melhora a secreção de insulina estimulada por glicose (GSIS) e melhora a tolerância à glicose em camundongos transgênicos com superexpressão de Sirt1 nas células beta (BESTO) aos 3 e 8 meses de idade. Aqui, relatamos que, à medida que essa mesma coorte de camundongos BESTO atinge 18-24 meses de idade, a GSIS regulada por Sirt1 através da repressão de Ucp2 é reduzida. O aumento do peso corporal e a hiperlipidemia, que são observados em machos idosos e também induzidos por uma dieta ocidental rica em gordura, não são suficientes para abolir os efeitos positivos de Sirt1 na função das células beta. Curiosamente, os níveis plasmáticos de mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), um importante metabolito para a manutenção da biossíntese normal de NAD e GSIS em células beta, são significativamente reduzidos em camundongos BESTO idosos. Além disso, a administração de NMN restaura a GSIS aumentada e melhora a tolerância à glicose nas fêmeas BESTO idosas, sugerindo que a atividade de Sirt1 diminui com a idade avançada devido a um declínio na biossíntese sistêmica de NAD. Esses achados fornecem insights sobre a regulação dependente da idade da atividade de Sirt1 e sugerem que a melhoria da biossíntese sistêmica de NAD e da atividade de Sirt1 em tecidos como as células beta pode ser uma intervenção terapêutica eficaz para distúrbios metabólicos associados à idade, como o diabetes tipo 2.