Avaliação das Propriedades ADME na Descoberta de Fármacos: Previsão da Permeabilidade das Células Caco-2 Usando uma Combinação de NSGA-II e Boosting

O modelo de monocamada de células Caco-2 é um substituto popular na previsão da permeabilidade intestinal em humanos in vitro de um fármaco devido à sua similaridade morfológica e funcional com enterócitos humanos. Um estudo de relação quantitativa estrutura-propriedade (QSAR) foi realizado para prever a permeabilidade celular Caco-2 de um grande conjunto de dados composto por 1272 compostos. Quatro métodos diferentes, incluindo regressão linear multivariada (MLR), mínimos quadrados parciais (PLS), regressão de máquina de vetor de suporte (SVM) e Boosting, foram empregados para construir modelos preditivos com 30 descritores moleculares selecionados pelo algoritmo genético de ordenação não dominada-II (NSGA-II). O melhor modelo de Boosting foi obtido finalmente com R(2) = 0.97, RMSEF = 0.12, Q(2) = 0.83, RMSECV = 0.31 para o conjunto de treinamento e RT(2) = 0.81, RMSET = 0.31 para o conjunto de teste. Uma série de métodos de validação foi utilizada para avaliar a robustez e a capacidade preditiva do nosso modelo de acordo com os princípios da OECD e, em seguida, definir seu domínio de aplicabilidade. Comparado com os modelos QSAR/QSPR relatados sobre a permeabilidade das células Caco-2, nosso modelo apresenta certa vantagem em tamanho de banco de dados e precisão preditiva até certo ponto. Finalmente, descobrimos que o volume polar, o doador de ligação de hidrogênio, a área de superfície e alguns outros descritores podem influenciar a permeabilidade Caco-2 até certo ponto. Esses resultados sugerem que o modelo proposto é uma boa ferramenta para prever a permeabilidade de candidatos a fármacos e realizar triagem virtual na fase inicial do desenvolvimento de fármacos.