Ikaros e Aiolos Inibem a Proliferação de Células Pré-B ao Suprimir Diretamente a Expressão de c-Myc

A expansão de células pré-B é impulsionada por sinais do receptor de interleucina-7 e do receptor de células pré-B e é dependente da ciclin D3 e c-Myc. Mostramos anteriormente que fatores reguladores de interferon 4 e 8 induzem a expressão de Ikaros e Aiolos para suprimir a proliferação de células pré-B. No entanto, os mecanismos moleculares pelos quais Ikaros e Aiolos exercem seu efeito inibitório de crescimento ainda precisam ser determinados. Aqui, fornecemos evidências de que Aiolos e Ikaros se ligam ao promotor de c-Myc in vivo e suprimem diretamente a expressão de c-Myc em células pré-B. Mostramos ainda que a downregulação de c-Myc é crítica para o efeito inibitório de crescimento de Ikaros e Aiolos. Ikaros e Aiolos também induzem a expressão de p27 e fazem a downregulação da ciclin D3 em células pré-B, e o efeito inibitório de crescimento de Ikaros e Aiolos é comprometido na ausência de p27. Uma análise de curva temporal revela ainda que a downregulação de c-Myc por Ikaros e Aiolos precede a indução de p27 e a downregulação de ciclin D3. Além disso, a downregulação de c-Myc por Ikaros e Aiolos é necessária para a indução de p27 e a downregulação de ciclin D3. Coletivamente, nossos estudos identificam uma rede inibitória induzida pelo sinal do receptor de células pré-B, orquestrada por Ikaros e Aiolos, que funciona para terminar a expansão de células pré-B.