Uma avaliação do desempenho de um procedimento automatizado para modelagem comparativa da estrutura terciária de proteínas

Um modelo 3-D de uma proteína pode ser construído a partir de sua sequência de aminoácidos e das estruturas 3-D de um ou mais homólogos, pela fusão de três conjuntos de fragmentos: as regiões estruturalmente conservadas, regiões estruturalmente variáveis e as cadeias laterais. O método codificado no programa de computador COMPOSER foi avaliado gerando modelos 3-D de oito proteínas cujas estruturas cristalinas já são conhecidas e para as quais estruturas 3-D de homólogos estão disponíveis. Nas regiões estruturalmente conservadas, as diferenças entre as estruturas modeladas e as estruturas de raios-X são menores do que as diferenças entre as estruturas de raios-X da proteína modelada e os homólogos usados para construir o modelo. Quando vários homólogos são utilizados, as contribuições das estruturas conhecidas são ponderadas, preferencialmente pelo quadrado da similaridade de sequência; isso é especialmente importante quando as similaridades dos homólogos com a estrutura modelada diferem muito. A abordagem de extensão 'colar', na qual uma região similar de comprimento diferente em um homólogo é usada para estender a estrutura base, pode resultar em um modelo mais preciso. Se os homólogos conhecidos compreendem mais de um grupo relacionado de proteínas e eles estão ambos distantes do desconhecido, então o alinhamento da sequência a ser modelada com cada grupo de homólogos facilita a identificação das regiões estruturalmente conservadas do desconhecido e leva a um modelo melhorado. Os modelos têm diferenças quadráticas médias (r.m.s.d.s) com as estruturas definidas por análise de raios-X entre 0,73 e 1,56 A para todos os átomos C alpha, para sete dos oito modelos. Para o modelo da pepsina de mucor, onde o homólogo mais próximo tem 33% de identidade de sequência e 20% dos resíduos estão em regiões estruturalmente variáveis, a r.m.s.d. para a região da estrutura base é 1,71 A e a r.m.s.d. para todos os átomos C alpha é 3,47 A.