Secreção Alterada de β-Amiloide na Patogênese da Doença de Alzheimer

Uma questão central na pesquisa sobre a doença de Alzheimer (DA) é qual o papel do peptídeo β-amiloide (Aβ) na disfunção sináptica. A atividade sináptica aumenta a secreção de Aβ, potencialmente inibindo sinapses, mas também diminui o Aβ intraneuronal, protegendo as sinapses. Agora mostramos que os níveis de Aβ secretado diminuem com o tempo em cultura nas células dos neurônios de camundongos transgênicos para DA, mas não em camundongos do tipo selvagem. Além disso, a capacidade da atividade sináptica de elevar o Aβ secretado e reduzir o Aβ intraneuronal torna-se prejudicada em neurônios transgênicos para DA, mas não em neurônios do tipo selvagem com o tempo em cultura. Demonstramos que a atividade sináptica promove um aumento na protease degradadora de Aβ, neprilisina, na superfície celular e um aumento concomitante na colocalização com Aβ42. Notavelmente, neurônios transgênicos para DA, mas não neurônios do tipo selvagem, apresentam níveis reduzidos de neprilisina com o tempo em cultura. Essa capacidade prejudicada de secreção de Aβ e de redução do Aβ intraneuronal tem implicações importantes para a patogênese e o tratamento da DA.