Harmonização da Quantificação da Carga Mutacional Tumoral e Associação com a Resposta ao Bloqueio de Ponto de Checagem Imune no Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

OBJETIVO: A heterogeneidade na quantificação da carga mutacional tumoral (TMB) entre plataformas de sequenciamento limita a aplicação e o estudo adicional deste potencial biomarcador de resposta a inibidores de ponto de checagem imune (ICI). Hipotetizamos que a harmonização da TMB entre plataformas permitiria a integração de dados clínicos distintos para melhor caracterizar a associação entre TMB e resposta a ICI. MÉTODOS: Coortes de pacientes com NSCLC sequenciados por um de três painéis direcionados ou por sequenciamento de exoma inteiro (WES) foram comparados (n total=7297). A TMB foi calculada de forma uniforme e comparada entre as coortes. As distribuições de TMB foram harmonizadas aplicando uma transformação normal seguida pela padronização para escores z. Em sub-coortes de pacientes tratados com ICIs (DFCI n=272; MSKCC n=227), a associação entre TMB e desfecho foi avaliada. Benefício clínico duradouro (DCB) foi definido como doença responsiva/estável durando ≥6 meses. RESULTADOS: Os valores de TMB foram mais altos nas coortes dos painéis do que na coorte WES. As taxas médias de mutação por gene foram altamente concordantes entre as coortes (coeficiente de Pearson 0.842-0.866). A divisão da coorte WES por painéis de genes apenas reproduziu parcialmente as diferenças observadas na TMB. A padronização da TMB em escores z harmonizou as distribuições de TMB e possibilitou a integração das sub-coortes tratadas com ICI. Simulações indicaram que coortes >900 são necessárias para essa abordagem. A TMB não se associou à resposta em nunca fumantes ou pacientes com alterações driver passíveis de serem alvo, embora essas análises tenham sido subdimensionadas. O aumento dos limiares de TMB aumentou a taxa de DCB, mas as taxas de DCB dentro dos decimais variaram. Curvas de operação receptor geraram uma área sob a curva de 0.614 sem ponto de inflexão natural. CONCLUSÃO: A conversão em escores z harmoniza os valores de TMB e possibilita a integração de conjuntos de dados derivados de diferentes painéis de sequenciamento. Características clínicas e biológicas podem fornecer contexto à aplicação clínica de TMB e justificam estudo adicional.