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Resumo Variantes deletérias raras em SHANK3 são causas estabelecidas do transtorno do espectro autista (TEA), mas a medida em que definem um subgrupo de TEA fenotipicamente e geneticamente coerente permanece incerta. Usando a coorte SPARK, identificamos 132 portadores de variantes SHANK3; 108 tinham dados de fenótipo e foram comparados com 47.555 casos de TEA não-portadores. Portadores de variantes danificadoras de SHANK3 mostraram menor capacidade cognitiva, pior coordenação motora e marcos de desenvolvimento atrasados. Portadores de variantes truncadoras de proteínas e deleções mostraram perfis fenotípicos igualmente severos, enquanto portadores de duplicações não diferiram de não-portadores. Um limiar combinado de quociente de inteligência (QI) < 70 e coordenação motora prejudicada (pontuação total DCDQ) < 35 definiu um fenótipo cognitivo-motor discriminativo entre os casos que atendem a esse fenótipo cognitivo-motor. Além de SHANK3, SLC6A1 foi o único gene adicional que atingiu significância em taxa de descoberta falsa, enquanto análises de via implicaram processos sinápticos e relacionados à cromatina. Casos que atendiam ao fenótipo não mostraram risco poligênico elevado de TEA, apoiando um subgrupo cognitivo-motor enriquecido com variantes raras dentro do TEA.
Udeshi et al. (Fri,) estudaram essa questão.