Avanços na caracterização molecular do mieloma múltiplo e mecanismo de resistência terapêutica

A recente compreensão do panorama genômico do mieloma múltiplo recém-diagnostico (MMRD) e suas condições precursoras, gamopatia monoclonal de significância incerta (GMSI) e mieloma em queimadura, permitiu a identificação de pacientes com condições precursoras com alto risco de Progressão. Esses casos com GMSI/SMM "progressor" apresentam uma carga mutacional média mais alta, taxas mais altas de mutações em genes específicos, como MAPK, reparo de DNA, MYC, DIS3, e são enriquecidos para assinaturas mutacionais específicas quando comparados a não-progressors, sendo comparáveis àquelas encontradas em MMRD. A heterogeneidade clonal altamente preservada observada na progressão do SMM, combinada com a importância dessas variáveis iniciais, sugere que a identificação de progressors com base nessas descobertas poderia complementar e aprimorar os modelos clínicos atualmente disponíveis baseados na carga tumoral. Os mecanismos que levam ao mieloma múltiplo refratário/recidivante (MMRR) são de interesse clínico, dada a pior sobrevida geral nesta população. Uma carga mutacional aumentada é vista em pacientes com MMRR quando comparados ao MMRD; no entanto, há evidências de evolução ramificada, com muitas dessas mutações presentes no nível subclonal. Da mesma forma, alterações em proteínas associadas à atividade de inibidores de proteossomos e drogas imunomoduladoras poderiam explicar parcialmente a resistência clínica a esses agentes. Há evidências de eventos cromossômicos que levam a mudanças no número de cópias, com a presença de deleção, mutação ou uma combinação de ambos para o TP53 presente em muitos casos. Eventos cromossômicos adicionais, como ganho de 1q e amplificação, também podem interagir e levar à resistência.