Sphingomielinase secretora, um produto do gene da esfingomielinase ácida, pode hidrolisar lipoproteínas aterogênicas a pH neutro

A agregação subendotelial e a retenção de lipoproteína de baixa densidade (LDL) são eventos-chave na aterogênese, mas os mecanismos in vivo não são conhecidos. Estudos anteriores mostraram que o tratamento de LDL com esfingomielinase (SMase) bacteriana in vitro leva à formação de agregados de LDL semelhantes a lesões que se tornam retidos na matriz extracelular e estimulam a formação de células espumosas de macrófagos. Além disso, LDL lesional agregado em humanos, mas não LDL lesional não agregado ou LDL plasmática, apresenta evidências de hidrólise por uma SMase da parede arterial in vivo, e vários tipos celulares da parede arterial secretam uma SMase (S-SMase). No entanto, a S-SMase tem um ótimo pH ácido agudo usando um ensaio padrão de micela SM in vitro. Assim, uma questão crítica sobre o papel potencial da S-SMase na aterogênese é se a enzima pode hidrolisar lipoproteína-SM, particularmente a pH neutro. Agora mostramos que a S-SMase pode hidrolisar e agregar LDL plasmática nativa a pH 5.5, mas não a pH 7.4. Notavelmente, LDL modificada por oxidação, tratamento com fosfolipase A2 ou enriquecimento com apolipoproteína CIII, que são modificações associadas ao aumento da aterogênese, é hidrolisada prontamente pela S-SMase a pH 7.4. Além disso, lipoproteínas do plasma de camundongos knock-out para apolipoproteína E, que desenvolvem extensa aterosclerose, são altamente suscetíveis à hidrólise e agregação pela S-SMase a pH 7.4; uma alta razão SM:PC nessas lipoproteínas parece ser um fator importante em sua suscetibilidade à S-SMase. Mais importante, LDL extraída de lesões ateroscleróticas humanas, que é enriquecida em esfingomielina em comparação com LDL plasmática, é hidrolisada pela S-SMase a pH 7.4 10 vezes mais do que o LDL plasmático do mesmo doador, sugerindo que o LDL é modificado na parede arterial para aumentar sua suscetibilidade à S-SMase. Em resumo, lipoproteínas aterogênicas são excelentes substratos para a S-SMase, mesmo a pH neutro, tornando esta enzima uma candidata proeminente para a SMase da parede arterial que hidrolisa LDL-SM e causa agregação subendotelial de LDL.