Halichondrina B e homohalichondrina B, produtos naturais marinhos que se ligam no domínio vinca da tubulina. Descoberta do mecanismo de ação baseado em tubulina por meio da análise de dados de citotoxicidade diferencial

Dados gerados no novo programa de avaliação de medicamentos do Instituto Nacional do Câncer, que se baseia na inibição do crescimento celular em 60 linhagens de células tumorais humanas, foram utilizados para comparar novos compostos com agentes de mecanismo de ação conhecido em termos de sua citotoxicidade diferencial. Dois produtos naturais marinhos, halichondrina B e homohalichondrina B, apareceram repetidamente quando o banco de dados foi sondado com agentes anti-mitóticos conhecidos. Confirmamos que ambos os compostos eram altamente citotóxicos (valores de IC50 para células de leucemia murina L1210 de 0,3 e 1 nM, respectivamente), com acúmulo de células arrestadas na mitose em concentrações tóxicas, que ambos inibiram a polimerização de tubulina purificada, e que ambos inibiram a montagem de microtúbulos dependente de proteínas associadas a microtúbulos. Quantidades limitadas de homohalichondrina B, o agente menos ativo, estavam disponíveis, então apenas a halichondrina B foi estudada em detalhes. Halichondrina B não interferiu na ligação da colchicina à tubulina, mas foi um inibidor não competitivo da ligação da vinblastina à tubulina (Ki aparente, 5,0 microM). Portanto, a halichondrina B foi comparada com outros agentes que interferem na ligação de alcaloides da vinca à tubulina (vinblastina, maytansina, dolastatina 10, fomopsina A, rizoxina) em termos de seus efeitos na polimerização da tubulina, inibição da hidrólise de GTP, inibição da troca de nucleotídeos e estabilização da tubulina, assim como a avaliação quantitativa de seus efeitos na ligação de alcaloides da vinca e inibição do crescimento celular. Como a halichondrina B foi isolada originalmente do mesmo organismo que o inibidor de fosfatase ácido okadaico, e como é cerca de 50 vezes mais eficaz do que o ácido okadaico como inibidor do crescimento celular L1210, as perturbações dos microtúbulos celulares observadas após o tratamento com ácido okadaico devem ser interpretadas com cautela.