Inibidores Seletivos de BRAF Induzem Marcada Infiltração de Células T em Melanoma Metastático Humano

OBJETIVO: Avaliar os efeitos do tratamento com os potentes inibidores de BRAF mutante GSK2118436 ou vemurafenibe (PLX4720) nas respostas imunológicas ao melanoma metastático em tecidos coletados antes e após o tratamento. DESENHO EXPERIMENTAL: Trinta e sete biópsias tumorais foram coletadas de 15 pacientes com melanoma em estágio III ou IV do American Joint Committee on Cancer irresecável, imediatamente antes e aproximadamente 7 dias após o início do tratamento com inibidores de BRAF e no momento da progressão do tumor. A coloração imunohistoquímica foi realizada nas biópsias utilizando anticorpos específicos para CD8, CD4, CD20, CD1a e Granzyme B. RESULTADOS: A infiltração tumoral por linfócitos CD4(+) e CD8(+) aumentou marcadamente após o tratamento com inibidores de BRAF (ambos ρ = 0,015). Houve uma correlação entre o grau de infiltração tumoral por linfócitos CD8(+) e aqueles que expressam Granzyme B nas biópsias pós-tratamento com inibidores de BRAF (r = 0,690 e ρ = 0,013). O aumento na expressão intratumoral de linfócitos CD8(+) foi correlacionado com a redução no tamanho do tumor e um aumento na necrose nas biópsias pós-tratamento (r = -0,793, ρ = 0,011; e r = 0,761, ρ = 0,004, respectivamente). CONCLUSÕES: O aumento nos linfócitos infiltrantes tumorais induzido pelo tratamento com inibidores de BRAF fornece forte suporte para a condução de ensaios que combinem inibidores de BRAF com imunoterapia na esperança de prolongar as respostas clínicas.