Um peptídeo ligante a GSK3 do FRAT1 inibe seletivamente a fosforilação de Axin e β-catenina catalisada por GSK3

A fosforilação de beta-catenina dependente de Axin catalisada pela glicogênio sintase quinase-3 (GSK3) é inibida durante a embriogênese. Isso protege a beta-catenina contra a proteólise dependente de ubiquitina, levando à sua acumulação no núcleo, onde controla a expressão de genes importantes para o desenvolvimento. O frequentemente rearranjado em linfomas avançados de células T 1 (FRAT1) é um homólogo mamífero de uma proteína ligante a GSK3 (GBP), que parece desempenhar um papel fundamental no estabelecimento correto do eixo dorsal-ventral em Xenopus laevis. Aqui, demonstramos que o FRATtide (um peptídeo correspondente aos resíduos 188-226 de FRAT1) se liga a GSK3 e impede que GSK3 interaja com Axin. O FRATtide também bloqueia a fosforilação de Axin e beta-catenina catalisada por GSK3, sugerindo um mecanismo potencial pelo qual a GBP poderia desencadear a formação do eixo. Em contraste, o FRATtide não suprime a atividade de GSK3 em relação a outros substratos, como a glicogênio sintase e eIF2B, cuja fosforilação é independente de Axin, mas dependente de uma fosforilação de 'priming'. Isso pode explicar como as funções celulares essenciais de GSK3 podem continuar, apesar da supressão da fosforilação de beta-catenina.