Ativação da Via JAK–STAT em Células Malignas e Não Malignas Contribui para a Patogênese e Resposta Terapêutica das Neoplasias Mieloides

NÃO ROTULADO: A identificação de mutações JAK2/MPL em pacientes com neoplasias mieloproliferativas (MPN) levou ao desenvolvimento clínico de inibidores da quinase JAK, incluindo ruxolitinibe. Ruxolitinibe reduz a esplenomegalia e os sintomas sistêmicos na mielofibrose e melhora a sobrevida geral; no entanto, o mecanismo pelo qual os inibidores de JAK alcançam eficácia não foi delineado. Pacientes com MPN apresentam níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias circulantes, que são mitigadas pela terapia com inibidores de JAK. Nossa intenção foi elucidar os mecanismos pelos quais os inibidores de JAK atenuam a fisiopatologia mediada por citocinas. O perfilamento de células únicas demonstrou que células hematopoiéticas de modelos de mielofibrose e amostras de pacientes secretam, de forma aberrante, citocinas inflamatórias. A deleção de Stat3 pan-hematopoiética reduziu a gravidade da doença e atenuou a secreção de citocinas, com eficácia semelhante à observada com a terapia com ruxolitinibe. Em contraste, a deleção de Stat3 restrita às células MPN não reduziu a gravidade da doença ou a produção de citocinas. Consistente com essas observações, descobrimos que células malignas e não malignas secretam de forma aberrante citocinas e a inibição de JAK reduz a produção de citocinas em ambas as populações. SIGNIFICADO: Nossos resultados demonstram que a produção de citocinas mediada por JAK-STAT3 a partir de células malignas e não malignas contribui para a patogênese de MPN e que a inibição de JAK em ambas as populações é necessária para a eficácia terapêutica. Essas descobertas fornecem uma nova perspectiva sobre os mecanismos pelos quais a inibição da quinase JAK alcança eficácia terapêutica em MPNs.