Inibição da Ativação do Fator Induzido por Hipóxia 1 pelo Monóxido de Carbono e Óxido Nítrico

Foi proposto que as células detectam a hipóxia por meio de uma proteína heme, que transmite um sinal que ativa o fator de transcrição heterodimérico fator induzido por hipóxia 1 (HIF-1), induzindo assim uma série de genes fisiologicamente relevantes, como a eritropoietina (Epo). Investigamos o mecanismo pelo qual dois ligantes que se ligam ao heme, monóxido de carbono e óxido nítrico, afetam a detecção e sinalização do oxigênio. Duas concentrações de CO (10 e 80%) suprimiram a ativação do HIF-1 e a indução do mRNA de Epo pela hipóxia de maneira dependente da dose. Em contraste, o CO não teve efeito sobre a indução da atividade de HIF-1 e da expressão de Epo por cloreto de cobalto ou pelo quelante de ferro desferrioxamina. A afinidade do CO pelo suposto sensor foi muito menor do que a do oxigênio (coeficiente de Haldane, aproximadamente 0,5). Experimentos paralelos foram realizados com 100 microM de nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico. Tanto NO quanto CO inibiram a ligação do DNA do HIF-1, abolindo a acumulação induzida por hipóxia da proteína HIF-1alpha. Além disso, tanto NO quanto CO miraram especificamente o domínio de degradação dependente de oxigênio interno do HIF-1alpha e também reprimiram o domínio de transativação do C-terminal do HIF-1alpha. Assim, NO e CO atuam proximamente, presumivelmente como ligantes de heme se ligando ao sensor de oxigênio, enquanto a desferrioxamina e talvez o cobalto parecem agir em um local a jusante.