Metabolismo de glicose e piruvato perturbado no glaucoma com neuroproteção por piruvato ou rapamicina

A degeneração das células ganglionares da retina sensível à pressão intraocular é uma característica do glaucoma, a principal causa de cegueira irreversível. Aqui, utilizamos sequenciamento de RNA e metabolômica para examinar o glaucoma precoce em camundongos DBA/2J. Demonstramos mudanças na expressão gênica que impactam significativamente as vias que mediadores o metabolismo e transporte de glicose e piruvato. Estudos metabólicos subsequentes caracterizaram uma diminuição nos níveis de piruvato retiniano dependente da pressão intraocular (PIO), associada a um metabolismo de glicose desregulado antes da degeneração detectável do nervo óptico. Notavelmente, os níveis de glicose retiniana estavam elevados em 50 vezes, consistente com a diminuição da glicólise, mas possivelmente incluindo mobilização de glicogênio e outras mudanças metabólicas. A suplementação oral do produto glicolítico piruvato protegeu fortemente da neurodegeneração em modelos de glaucoma tanto em ratos quanto em camundongos. Investigando mais, detectamos a ativação do mTOR no núcleo mecânico da neurodegeneração e do metabolismo. A inibição do mTOR induzida por rapamicina preveniu robustamente a neurodegeneração glaucomatosa, apoiando um papel prejudicial da ativação do mTOR induzida pela PIO em perturbar o metabolismo e promover o glaucoma. Juntas, essas descobertas apoiam o uso de tratamentos que limitam distúrbios metabólicos e fornecem suporte bioenergético. Esses tratamentos oferecem uma estratégia prontamente traduzível que merece investigação em ensaios clínicos.