Conceito e design de um genótipo de associação genômica abrangente adaptado para estudos específicos de transplante

MOTIVO: Além da incompatibilidade genética de HLA, as diferenças não-HLA entre doadores e receptores de transplante que levam à rejeição de enxertos estão se tornando evidentes. Nosso objetivo foi criar uma plataforma genômica única para facilitar estudos de pesquisa genômica em estudos relacionados a transplantes. Projetamos uma ferramenta de genotipagem de variação genômica baseada nos conjuntos de dados de referência genômica humana mais recentes e incluímos personalização para loci metabólicos e farmacológicos conhecidos e potencialmente relevantes para o transplante. MÉTODOS: Aqui descrevemos o design e a implementação de um array de genotipagem genômica personalizado, o 'TxArray', compreendendo aproximadamente 782.000 marcadores com conteúdo adaptado para captura mais profunda de variantes em loci HLA, KIR, farmacogenômicos e metabólicos importantes em transplantes. Para testar a concordância e a qualidade da genotipagem, genotipamos 85 amostras do HapMap no array, incluindo oito trios. RESULTADOS: Mostramos baixas taxas de erro mendeliano e altas taxas de concordância para amostras do HapMap (hereditariedade média pai-pai-filho de 0,997 e concordância de 0,996). Realizamos imputação de genótipo em regiões autossômicas, mascarando SNPs genotipados diretamente para avaliar a precisão da imputação e relatamos uma precisão de >0,962 para SNPs genotipados diretamente. Demonstramos uma captura muito maior da região do receptor similar a imunoglobulina de células NK (KIR) em comparação com plataformas semelhantes. No geral, mostramos que a qualidade e cobertura da genotipagem do TxArray são muito altas quando comparadas a amostras de referência e a outras plataformas de genotipagem genômica. CONCLUSÕES: Projetamos uma ferramenta abrangente de genotipagem genômica que possibilita testes de associação precisos e imputação de SNPs não genotipados, facilitando genotipagem em grande escala poderosa e econômica em estudos relacionados a transplantes.