Inibidores celulares da apoptose são reguladores globais da ativação de NF-κB e MAPK por membros da família de receptores TNF

Os membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) são essenciais para o desenvolvimento e o funcionamento adequado do sistema imunológico. A sinalização do receptor do fator de necrose tumoral (TNFR) é mediada pela montagem de complexos de sinalização proteica que ativam as vias do fator nuclear κB (NF-κB) e da cinase proteica ativada por mitógenos (MAPK) de forma dependente de ubiquitina. As proteínas inibidoras celulares da apoptose (c-IAP) c-IAP1 e c-IAP2 são ligases E3 de ubiquitina que são recrutadas para os complexos de sinalização do TNFR através de sua associação constitutiva com a proteína adaptadora fator 2 associado ao TNFR (TRAF2). Nós demonstramos que c-IAP1 e c-IAP2 eram necessários para a ativação canônica de NF-κB e MAPK por membros da família TNFR. Os c-IAPs eram necessários para o recrutamento da quinase inibidora de κB β (IKKβ), da subunidade regulatória IKK moduladora essencial para NF-κB (NEMO) e da proteína interagente com RBCK1/Hoil1 (HOIP) para os complexos de sinalização do TNFR e a indução da expressão gênica por membros da família TNF. Em contraste, os TNFRs que estimularam a via não canônica de NF-κB desencadearam a translocação de c-IAPs, TRAF2 e TRAF3 do citosol para frações de membrana, o que levou à sua degradação proteassômica e lisossomal. Finalmente, estabelecemos que a sinalização pelo receptor do fator ativador de células B 3 induziu a depleção citosólica de TRAF3, o que possibilitou a ativação não canônica de NF-κB. Esses resultados definem as proteínas c-IAP como reguladores críticos da ativação das vias de sinalização de NF-κB e MAPK por membros da superfamília TNFR.