Hiperamonemia induz ativação glial, neuroinflamação e altera receptores de neurotransmissores no hipocampo, prejudicando o aprendizado espacial: reversão pelo sulforafano

FUNDAMENTOS: Pacientes com cirrose hepática e encefalopatia hepática mínima (EHM) apresentam leve comprometimento cognitivo e disfunção no aprendizado espacial. A hiperamonemia atua sinergicamente com a inflamação para induzir comprometimento cognitivo na EHM. A neuroinflamação induzida por hiperamonemia no hipocampo pode contribuir para o comprometimento do aprendizado espacial na EHM. Dois objetivos principais deste trabalho foram: (1) avaliar se a hiperamonemia crônica aumenta fatores inflamatórios no hipocampo e se isso está associado à ativação de microglia e/ou astrócitos e (2) avaliar se a neuroinflamação induzida por hiperamonemia no hipocampo está associada à alteração da expressão de membrana dos receptores de glutamato e GABA e ao comprometimento do aprendizado espacial. Não existem tratamentos específicos para as alterações cognitivas em pacientes com EHM. Um terceiro objetivo foi avaliar se o tratamento com sulforafano potencializa o sistema anti-inflamatório endógeno, reduz neuroinflamação no hipocampo de ratos hiperamonêmicos e restaura o aprendizado espacial, e se a normalização da expressão de membrana dos receptores está associada à melhoria no aprendizado. MÉTODOS: Analisamos o seguinte em ratos controles e hiperamonêmicos, tratados ou não com sulforafano: (1) ativação de microglia e astrócitos por imuno-histoquímica, (2) marcadores de microglia pró-inflamatória (M1) (IL-1β, IL-6) e anti-inflamatória (M2) (Arg1, YM-1) por Western blot, (3) expressão de membrana de receptores de GABA, AMPA e NMDA usando o cross-linker BS3, e (4) aprendizado espacial usando o labirinto radial. RESULTADOS: Os resultados relatados mostram que a hiperamonemia induz ativação de astrócitos e microglia no hipocampo, aumentando as citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-6. Isso está associado à alteração da expressão de membrana dos receptores de AMPA, NMDA e GABA, que seriam responsáveis pela alteração da neurotransmissão e comprometimento do aprendizado espacial no labirinto radial. O tratamento com sulforafano promove a diferenciação da microglia do fenótipo pró-inflamatório M1 para o fenótipo anti-inflamatório M2 e reduz a ativação de astrócitos em ratos hiperamonêmicos. Isso reduz a neuroinflamação, normaliza a expressão de membrana dos receptores de glutamato e GABA, e restaura o aprendizado espacial em ratos hiperamonêmicos. CONCLUSÕES: A neuroinflamação induzida por hiperamonemia prejudica a neurotransmissão glutamatérgica e GABAérgica ao alterar a expressão de membrana dos receptores de glutamato e GABA, resultando em comprometimento do aprendizado espacial. O sulforafano reverte todos esses efeitos. O tratamento com sulforafano pode ser útil para melhorar a função cognitiva em pacientes cirróticos com encefalopatia hepática mínima ou clínica.