Mecanismos de células-tronco hematopoéticas e progenitoras em síndromes mielodisplásicas

As síndromes mielodisplásicas (SMD) são um grupo de desordens caracterizadas por citopenias variáveis e hematopoiese ineficaz. As células-tronco hematopoéticas (CTHs) e os progenitores mieloides nas SMD não foram extensivamente caracterizados. Transplantamos CTHs humanas purificadas a partir de amostras de SMD em camundongos imunodeficientes e mostramos que as CTHs são as células iniciadoras da doença na SMD. Identificamos uma perda recorrente de progenitores granulócitos-macrófagos (PGMs) na medula óssea de pacientes com SMD de baixo risco que pode distinguir a SMD de baixo risco de imitadores clínicos, fornecendo assim uma ferramenta diagnóstica simples. A perda de PGMs é provavelmente devido ao aumento da apoptose e aumento da fagocitose, esta última devido à regulação positiva da calreticulina na superfície celular, um marcador pro-fagocítico. Bloquear a calreticulina nos progenitores mieloides da SMD de baixo risco os resgata da fagocitose in vitro. No entanto, nos estágios de anemia refratária de alto risco com blasts em excesso (RAEB) da SMD, a população de PGMs é aumentada em frequência em comparação com o normal, e os progenitores mieloides evitam a fagocitose devido à regulação positiva do CD47, um marcador anti-fagocítico. Bloquear o CD47 leva à fagocitose seletiva dessa população. Propomos que as CTHs da SMD competem com as CTHs normais nos pacientes ao aumentar sua frequência à custa da hematopoiese normal, que a perda de progenitores mieloides da SMD por morte celular programada e remoção celular programada é, em parte, responsável pelas citopenias, e que a regulação positiva do sinal "não me coma" CD47 nos progenitores mieloides da SMD é um passo de transição importante que leva da SMD de baixo risco à SMD de alto risco e, possivelmente, à leucemia mieloide aguda.