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Para superar o estresse oxidativo, inflamatório e metabólico, as células evoluíram redes de proteínas citoprotectoras controladas pelo fator nuclear eritroides 2 relacionado ao fator p45 (Nrf2) e seu regulador negativo, a proteína associada ao ECH semelhante ao Kelch 1 (Keap1). Aqui, utilizando espectrometria de massas de alta resolução, caracterizamos os proteomas de macrófagos com status alterado de Nrf2, revelando diferenças significativas entre os genótipos no metabolismo e na homeostase redox, que foram validadas com respirometria e metabolômica. O Nrf2 afetou o proteoma após a estimulação com lipopolissacarídeo (LPS), com alterações no metabolismo redox, de carboidratos e lipídios, e na imunidade inata. Notavelmente, a ativação do Nrf2 promoveu a fusão mitocondrial. O inibidor de Keap1, o itaconato de 4-octila, remodelou o proteoma inflamatório de macrófagos, aumentando o redox e suprimindo a resposta do interferon tipo I (IFN). De forma semelhante, a ativação farmacológica ou genética do Nrf2 inibiu a transcrição do IFN-β e seu efetor em cascata IFIT2 durante a estimulação com LPS. Esses dados sugerem que a ativação do Nrf2 facilita o reprogramação metabólica e a adaptação mitocondrial, e ajusta a resposta imune inata em macrófagos.
Ryan et al. (Sat,) estudaram esta questão.