Análise quantitativa das redes de sinalização celular do EGFRvIII revela uma estratégia terapêutica combinatória para o glioblastoma

O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral mais agressivo em adultos e permanece incurável, apesar de regimes intensivos de tratamento multimodal. O EGFRvIII é um mutante extracelular truncado do receptor de EGF (EGFR) comumente encontrado em GBMs que confere comportamento tumorigênico aprimorado. Para obter uma compreensão molecular dos mecanismos pelos quais o EGFRvIII atua, realizamos uma análise em grande escala das vias de sinalização mediadas por fosfotirosina ativadas pelo EGFRvIII e, assim, identificamos e quantificamos 99 locais de fosforilação em 69 proteínas. Respostas de sinalização distintas foram observadas em função dos níveis titulados do receptor EGFRvIII, sendo que a via da fosfatidilinositol 3-quinase foi dominante sobre as vias MAPK e STAT3 em um alto nível de expressão do EGFRvIII. Dentro deste conjunto de dados, o local de fosforilação ativadora no receptor c-Met mostrou-se altamente responsivo aos níveis de EGFRvIII, indicando a cross-ativação da quinase de tirosina do receptor c-Met pelo EGFRvIII. Para determinar a significância dessa descoberta, elaboramos um regime de tratamento combinado que utilizou um inibidor da quinase c-Met e um inibidor da quinase EGFR ou cisplatina. Este regime resultou em citotoxicidade aumentada das células que expressam EGFRvIII em comparação com o tratamento com qualquer um dos compostos isoladamente. Esses resultados sugerem que o uso clínico de inibidores da quinase c-Met em combinação com inibidores do EGFR ou quimioterápicos padrão pode representar uma abordagem terapêutica anteriormente não descrita para superar a quimiorresistência observada em pacientes com GBMs que expressam EGFRvIII.