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Introdução: Sintomas musculares associados a estatinas (SAMS) são os eventos adversos mais frequentemente relatados para terapias com estatinas. Estudos anteriores relataram uma associação entre a variante missense p.Val174Ala no SLCO1B1 e SAMS em indivíduos tratados com simvastatina; no entanto, atualmente falta evidência de preditores genéticos de SAMS em indivíduos tratados com atorvastatina ou rosuvastatina. Métodos: O estudo ODYSSEY OUTCOMES (Avaliação de Resultados Cardiovasculares Após Síndrome Coronariana Aguda Durante Tratamento com Alirocumabe; n=18 924) foi um estudo duplo-cego, randomizado, e controlado por placebo que avaliou a eficácia e segurança do alirocumabe (um inibidor da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) em pacientes com síndrome coronariana aguda recebendo terapia com estatina de alta intensidade. O objetivo desta análise farmacogenômica foi identificar variantes genéticas associadas a SAMS mediadas por atorvastatina e rosuvastatina entre os sujeitos do ODYSSEY OUTCOMES que consentiram em participar do estudo genético (n=11 880). Realizamos estudos de associação ampla de exoma e genoma em múltiplas ancestrais e análise da carga gênica em 2 fenótipos (SAMS clínicos n=10 617 e níveis de creatina quinase n=9630). Resultados: Uma nova associação significativa em nível de genoma para uma variante intrônica (rs6667912) localizada dentro do TMEM9 (razão de chances 95% CI, 1.39 1.24–1.55; P =3.71×10 −8) para pacientes com SAMS clínicos (casos=894, controles=9723) foi identificada. Esta variante está localizada a ≈30 kb a montante do CACNA1S, um lócus associado a SAMS severos. Repetimos 2 lócus, em LINC0093 e LILRB5, previamente associados a níveis de creatina quinase durante o tratamento com estatina. Nenhuma associação foi observada entre p.Val174Ala (rs4149056) no SLCO1B1 e SAMS (razão de chances 95% CI, 1.03 0.90–1.18; P =0.69). Conclusões: Este estudo compreende o maior estudo de associação em nível de exoma e genoma até hoje para SAMS mediadas por atorvastatina ou rosuvastatina. Estas novas descobertas genéticas podem fornecer uma visão biológica/mecanística sobre essa toxicidade induzida por medicamentos e ajudar a identificar pacientes em risco antes da seleção de terapias para redução de lipídios.
Murphy et al. (Qua,) estudaram essa questão.