Tr sequências curtas de aminoácidos podem mediar a formação de amiloides em proteínas globulares: O caso da homologia Src 3 (SH3)

A mudança de conformação e deposição de proteínas está na base de um número crescente de distúrbios humanos debilitantes. Mostramos que proteínas modelo não relacionadas à doença, como o domínio de homologia Src 3 (SH3) da subunidade p58alpha da fosfatidil-inositol-3'-quinase bovina (PI3-SH3), podem ser convertidas in vitro em assembleias com propriedades estruturais e citotóxicas semelhantes às de agregados patológicos. Em contraste, proteínas homólogas, como a alfa-espectrina-SH3, não têm a capacidade de formar fibrilas amiloides a uma taxa mensurável sob quaisquer das condições que examinamos até agora. No entanto, o transplante de uma pequena sequência (6 aa) de PI3-SH3 para alfa-espectrina-SH3, compreendendo resíduos da curva divergente e do laço RT adjacente, cria uma proteína amiloidogênica semelhante em seu comportamento ao PI3-SH3 original. A análise de mutantes específicos de PI3-SH3 confirma ainda mais a participação desta região na conferência de propriedades amiloidogênicas a este domínio. Além disso, a inclusão nesta sequência de dois resíduos consenso favorecidos em sequências SH3 inibe substancialmente a agregação. Esses achados mostram que sequências curtas e específicas de aminoácidos podem atuar como mediadores ou facilitadores na incorporação de proteínas globulares em estruturas amiloides, e apoiam a sugestão de que sequências naturais de proteínas evoluíram em parte para codificar características estruturais além daquelas incluídas na dobra nativa, como a evitação da agregação.