Um método adaptativo de determinação de dose usando um modelo de ponto de mudança para agentes moleculares direcionados em ensaios de fase I

O paradigma do desenvolvimento de medicamentos oncológicos está se expandindo de desenvolver agentes citotóxicos para desenvolver agentes biológicos ou direcionados molecularmente (MTAs). Embora seja comum que a eficácia e a toxicidade dos agentes citotóxicos aumentem monotonamente com a escalada da dose, a eficácia de alguns MTAs pode apresentar padrões não monotônicos em suas relações dose-efficácia. Muitas abordagens adaptativas de determinação de dose na literatura disponível consideram o comportamento não monotônico da dose-efficácia ao incluir parâmetros adicionais no modelo. Neste estudo, propomos uma nova abordagem adaptativa de determinação de dose baseada em resultados binários de eficácia e toxicidade em ensaios de fase I para monoterapia usando um MTA. Desenvolvemos um modelo de dose-efficácia, cujos parâmetros podem mudar na proximidade do ponto de mudança do nível da dose, a fim de considerar o padrão não monotônico da relação dose-efficácia. O ponto de mudança é obtido como a dose que maximiza a log-verossimilhança dos modelos de dose-efficácia e dose-toxicidade assumidos. O algoritmo de determinação de dose é baseado na distância de Mahalanobis ponderada, calculada usando as probabilidades posteriores dos resultados de eficácia e toxicidade. Compararmos as características operacionais entre os métodos propostos e existentes e examinamos a sensibilidade do método proposto por meio de estudos de simulação sob vários cenários. Direitos autorais © 2016 John Wiley & Sons, Ltd.