Fenótipos mutadores em linhagens celulares de carcinoma colorretal humano.

Estudos recentes revelaram que tumores em pacientes com câncer colorretal hereditário não polipóide estão associados a alterações de alta frequência em sequências de microsatélites. Para investigar os mecanismos e consequências dessa forma de instabilidade genética, identificamos três linhagens celulares de carcinoma colorretal que expressam instabilidade de repetição dinucleotídica semelhante à encontrada em tumores de câncer colorretal hereditário não polipóide e mostram taxas aumentadas de mutação espontânea em locos selecionáveis. No entanto, o padrão de hipermutação nessas linhagens celulares diferiu significativamente. Em uma linhagem (HCT116), mutações em microsatélites ocorreram a uma taxa notavelmente alta (aproximadamente 10(-2) mutações por célula por geração), enquanto essa taxa foi consideravelmente mais baixa nas duas outras linhagens (DLD-1 e HCT15). A taxa de mutação no lócus que codifica a hipoxantina guanina fosforibosiltransferase foi substancialmente elevada (200 a 600 vezes) em todas as três linhagens de células tumorais, no entanto, os tipos de mutações que surgiram diferiram. Um ponto quente de mudança de quadro específico representou 24% das mutações de hipoxantina guanina fosforibosiltransferase em HCT116. A frequência de mutações neste local foi reduzida significativamente nas linhagens DLD-1 e HCT15. Esses dados sugerem que os fenótipos mutadores nas linhagens celulares de carcinoma colorretal podem ser consequência de genes mutadores afetando diferentes vias de reparo ou de evitação de erros.