Predição In Silico da Estabilidade Microsomal Hepática em Humanos e Ratos por Métodos de Aprendizado de Máquina

A estabilidade microsomal hepática é uma propriedade importante considerada para a triagem de candidatos a fármacos na fase inicial do desenvolvimento de medicamentos. A determinação da estabilidade metabólica hepática pode ser realizada por um ensaio in vitro, mas requer bastantes recursos e tempo. Nos últimos anos, os métodos de aprendizado de máquina avançaram bastante. Portanto, o desenvolvimento de modelos computacionais para prever a estabilidade microsomal hepática é altamente desejável no processo de descoberta de medicamentos. Neste estudo, os modelos de classificação in silico para a predição da estabilidade metabólica de compostos em microsomas hepáticos de ratos e humanos foram construídos por métodos convencionais de aprendizado de máquina e aprendizado profundo. O desempenho dos modelos foi avaliado usando conjuntos de teste e externos. Para a estabilidade dos microsomas hepáticos de ratos (RLM), o melhor modelo obteve valores de AUC de 0,84 e 0,71 nos conjuntos de validação de teste e externos, respectivamente. Para a estabilidade dos microsomas hepáticos humanos (HLM), o melhor modelo apresentou valores de AUC de 0,86 e 0,77 nos conjuntos de validação de teste e externos, respectivamente. Além disso, vários fragmentos de subestrutura importantes foram detectados usando ganho de informação e métodos de análise de frequência de subestruturas. O domínio de aplicabilidade dos modelos foi definido utilizando o método baseado na distância euclidiana. Esperamos que nossos resultados sejam úteis para a predição da estabilidade microsomal hepática de compostos na fase inicial da descoberta de medicamentos.