Regulação de Bcl-XL pelo NF-κB não canônico no contexto da resistência a medicamentos induzida por CD40 na LMC

Na leucemia linfocítica crônica (LLC), o microambiente dos gânglios linfáticos (GL) fornece sinais críticos de sobrevivência ao induzir a expressão dos membros anti-apoptóticos Bcl-2 Bcl-XL, Bfl-1 e Mcl-1, resultando em bloqueio da apoptose. Determinamos anteriormente que a resistência a vários medicamentos, entre os quais o mimético de BH3 aplicado clinicamente venetoclax, é dominada pela upregulação do regulador anti-apoptótico Bcl-XL. No entanto, a abordagem clínica direta de Bcl-XL por, p. ex., Navitoclax não é desejável devido à indução de trombocitopenia. Como a regulação real de Bcl-XL na LLC no contexto do microambiente dos GL não é bem elucidada, investigamos vários sinais candidatos dos GL para induzir a expressão de Bcl-XL. Encontramos uma dominância da sinalização NF-κB após a estimulação de CD40, que resulta na ativação das vias de sinalização NF-κB canônica e não canônica. Demonstramos que a expressão de Bcl-XL é inicialmente induzida pela via NF-κB canônica e, subsequentemente, aumentada e mantida por meio da sinalização NF-κB não canônica através da estabilização de NIK. As subunidades do NF-κB p65 e p52 podem se ligar ao promotor de Bcl-XL e ativar a transcrição após a estimulação de CD40. Além disso, a sinalização NF-κB canônica foi correlacionada com a expressão de Bfl-1, enquanto Mcl-1, em contraste, não foi regulado transcricionalmente pelo NF-κB. Finalmente, aplicamos um novo composto direcionado a NIK para inibir seletivamente a via NF-κB não canônica e mostramos que células de LLC resistentes ao venetoclax foram sensibilizadas ao venetoclax. Em conclusão, os sinais protetores do microambiente da LLC podem ser inclinados em direção à sensibilidade à apoptose ao interferir com a sinalização NF-κB não canônica.